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Bogen 

 

Physiologie & Pathologie der Intestinalflora

Text mit freundlicher Genehmigung des Labores Dr. Schuler Berg am Starnbergersee.
© Physiologie und Pathologie der Intestinalflora Dr. R. Schuler und A. Schuler.
(Das Labor wurde zwischenzeitlich aus Altersgründen geschlossen. Aufbauend auf dieser Pionerarbeit arbeitet das Labor PROBIOS )

Die Besiedelung des Intestinaltraktes mit Mikroorganismen wird zumeist als scheinbar selbstverständliches, vielfach auch unvermeidbares Phänomen  verstanden und als solches hingenommen, wobei oft unterstellt wird, dass die Besiedelung des Darmkanals ein zufälliges Ereignis darstellt. Dabei wird in aller Regel übersehen, dass einmal der Ablauf der Besiedelung  nach ganz bestimmten Gesetzmäßigkeiten erfolgt, und dass die Aufrechterhaltung einer weitgehend konstanten Beziehung zwischen Wirtsorganismus einerseits und der Gesamtheit der Bakterienpopulation andererseits Voraussetzung für die Vermeidbarkeit einer ganzen Reihe von Folgeerkrankungen ist, die primär und sekundär auf die Störung dieses  Gleichgewichtes zurückzuführen sind. Die vorliegende Übersicht soll in  kurz gefasster Form die wesentlichsten derzeit bekannten Fakten der Erstbesiedelung, der Entwicklung der Normalflora sowie die Konsequenzen beschreiben, die sich aus einer gestörten, d. h. dysbiotischen, Flora  ergeben können. Es werden ferner die Ziele und Möglichkeiten einer  Substitutionstherapie, d. h. der Zufuhr lebender Mikroorganismen der Intestinalflora, erläutert.

Inhaltsverzeichnis:


  •     Die normale Besiedelung des Intestinaltraktes

  •     Erstbesiedelung und Entwicklung der Normalflora

  •     Die Intestinalflora des älteren Menschen

  •     Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Intestinalflora

  •     Physiologische Wechselwirkungen

  •     Wechselwirkungen mit pathogenetischer Bedeutung

  •     Dickdarmflora und Krebserkrankungen

  •     Dickdarmcarcinom

  •     Mammacarcinom

  •     Darmflora und Gallensteine

  •     Rheumatische Erkrankungen

  •     Die Fehlflora des Intestinaltraktes

  •     Enterale Dysbiosen bei Säuglingen

  •     Die Fehlbesiedelung des Dünndarmes (Overgrowth-Syndrom)

  •     Pathophysiologische Konsequenzen einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes

  •     Diagnostik des Overgrowth-Syndromes

  •     Die Therapie des Overgrowth-Syndromes

  •     Die Fehlbesiedelung des Dickdarmes

  •     iatrogene Faktoren

  •     diätetische Faktoren

  •     andere Faktoren etc.

  •     Pathophysiologische Konsequenzen des fehlbesiedelten Dickdarmes

  •     Die bakteriologische Untersuchung der Faecalflora

  •     Die Bewertung der bakteriologischen Stuhlbefunde

  •     Die Substitutionstherapie mit lebenden Mikroorganismen der Intestinalflora

  •     Symbionten- und Laktobazillenkulturen

  •  

Erstbesiedelung und Entwicklung der Normalflora

Der Fötus ist bis zum Zeitpunkt der Geburt ein steriler Organismus. Gegenüber seiner Umwelt bietet er eine relativ große Oberfläche dar, für Mikroorganismen ein leicht zu besiedelndes Substrat, wenigstens soweit es die Schleimhäute des Intestinaltraktes betrifft. Man darf nicht übersehen, dass das Lumen des gesamten Verdauungskanals ökologisch gesehen ein Teil der Umwelt ist, nicht aber ein in sich geschlossenes Organsystem.
Normalerweise kommt es während des Geburtsvorganges zur oralen Erstkontamination mit Mikroorganismen und zwar mit Keimen der Vaginalflora (1). Dies ist auch der erste von mehreren nachfolgenden kritischen Punkten, in denen die Weichen für die spätere endgültige Besiedelung des Intestinaltraktes gestellt werden. Eine intakte Vaginalflora der Mutter vorausgesetzt, sind es vorwiegend Lactobazillen und Bifidobakterien, die während der Geburt aufgenommen werden 
(Tab. 1).

Die Zusammensetzung der Vaginalflora .
 

Tabelle Dr. Schuler Intestinalflora

+ selten vorkommend  ++ regelmäßig in geringer Keimzahl  +++ regelmäßig in hoher Keimzahl ++++ regelmäßig in sehr hoher Keimzahl vorkommend.
 

Eine eubiotische Kontamination setzt aber voraus, dass die Vaginalflora der Mutter eubiotische Verhältnisse aufweist. Wirklich intakte Vaginalfloren finden sich aber heute selten, ein Faktum, dem bislang in der Schwangerschaftsvorsorge überhaupt keine Bedeutung beigemessen wird. Vaginale Inspektionen in der späten Schwangerschaft und andere Eingriffe per vaginam, deren Risiken noch in der präantibiotischen Ära wohl bekannt waren, sind Allgemeingut geworden und werden oft unter Nichtbeachtung von Asepsis und Antisepsis durchgeführt. Abgesehen von den für die Mutter damit verbundenen Risiken werden so oftmals intakte Vaginalfloren durch Einschleppung von großen Mengen potentiell pathogener Keime verunreinigt (2). Bei vaginalen Fehlfloren aber ist die spätere dysbiotische Besiedelung des kindlichen Intestinaltraktes bereits vorprogrammiert. Die mikrobiologische Kontrolle der Vaginalflora während der Schwangerschaft und - bei nachgewiesener dysbiotischer vaginaler Besiedelung - die Restitution einer Normalflora gehören damit in die allgemeine Schwangerschaftsvorsorge mit einbezogen.
Nach dem Erstkontakt mit der Vaginalflora der Mutter erfolgt der nächste Kontakt mit der Perianalflora. Sie weist eine ähnliche Zusammensetzung auf wie die Faecalflora, wobei allerdings der Anteil an sauerstoffempfindlichen Keimen im Vergleich zur Faecalflora deutlich reduziert ist (Tab. 2).

Die Zusammensetzung der Perianalflora.
 

Tabelle 2 Dr. Schuler Intestinalflora

Hier finden sich also in aller Regel die meisten Hauptvertreter der Dickdarmflora, die zwangsläufig ebenfalls über den Mund aufgenommen werden, so dass also während des Geburtsvorganges bereits eine Implantation der meisten Keime der späteren Dünn- und Dickdarmflora erfolgt.

Dieses Stadium der initialen Kolonisation wird in der Literatur als Phase I  bezeichnet  (3) und ist durch einen ganz bestimmten Kolonisationsablauf gekennzeichnet, wobei deutliche Unterschiede zwischen Brust- und Flaschenkindern erkennbar sind (Tab. 3).
 

Tabelle 3 dr. Schuler Intestinalflora

Im Grunde wäre demnach zu erwarten, dass alle während und kurz nach dem Geburtsvorgang aufgenommenen Keime sich in dem sterilen und für jede Bakterien Ansiedlung offenen Raum des Darmlumens ansiedeln würden. Dass dies nicht der Fall ist, hat folgende Ursachen: Die meisten der aufgenommenen Keimarten sind mehr oder weniger sauerstoffempfindlich und können sich nur in sauerstoffreiem Milieu vermehren und Stoffwechselaktivitäten entfalten. Für E.coli und Enterokokken trifft dies nicht zu, und so finden wir in den ersten Tagen nach der Geburt relativ hohe Keimzahlen an E.coli und Enterokokken (4), sowohl bei Brust- wie auch bei Flaschenkindern. Die starke Vermehrung dieser Keimgruppe führt aber durch deren Sauerstoffzehrung zu einer raschen Absenkung des Redoxpotentials, so dass jetzt auch obligat anaerobe, also sauerstoffempfindliche Organismen günstige Vermehrungsbedingungen vorfinden.

Noch bei relativ hohem Redoxpotential finden bei Brustkindern Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve und verschiedene Biotypen von Bifidobacterium longum infolge ihrer höheren Sauerstofftoleranz jetzt optimale Vermehrungsbedingungen, wobei diese Organismen infolge ihrer Fähigkeit zur Harnstoffverwertung im Harnstoffanteil der Muttermilch eine zusätzliche Stickstoffquelle vorfinden (5). Die sich rasch ausbreitende Bifidusflora vergärt einen großen Teil des Milchzuckers der Nahrung zu Milchsäure und Essigsäure, und dies führt zu einer Absenkung des   pH-Wertes auf 4,5 - 5,0, was wiederum die drastische Reduktion der Coliflora zur Folge hat (E.coli ist sehr säureempfindlich), und auch die Vermehrung putrider Anaerobier stark zurückdrängt (6).

Bei weitem nicht so optimal verläuft die intestinale Kolonisation bei Flaschenkindern. Wegen der noch mangelhaften Stickstoffversorgung können sich die oben genannten Bifidobakterienarten kaum und andere Bifidobakterienarten nicht in solchem Maße ansiedeln, als dies erforderlich wäre, um die putride Flora weitgehend zurückzudrängen. Aus diesem Grunde liegt auch das Redoxpotential des Darmlumens bei diesen Kindern sehr tief. So kommt es, dass sich bei Flaschenkindern eine wesentlich stärker ausgeprägte putride Flora findet, als bei Brustkindern   (Tab. 3), zumal auch der pH-Wert nicht so tief absinkt, als bei Brustkindern. Immerhin erzeugt auch die Bifidusflora von Flaschenkindern, die mit "adaptierten" Milchen ernährt werden, pH-Werte von 5,5 - 5,8, ausreichend also, um wenigstens in den meisten Fällen eine Überwucherung putrider Organismen zu verhindern.

Desolate Besiedlungen weisen in der Regel Säuglinge auf, die durch Sectio entbunden wurden. Da die beschriebene Phase I der Kolonisation praktisch übersprungen wird, siedeln im Intestinaltrakt dieser Kinder in erster Linie "Banalkeime" der Umwelt, also Enterobakterien (E.coli, Proteus, Klebsiella u. a.). Bifidobakterien finden sich nur in relativ geringen Mengen, dafür in großer Zahl Bacteroides, Eubakterien und zumeist auch verschiedene Clostridienarten (Tab. 4).

Die Flora von Kaiserschnittkindern.
 

Tabelle 5 Dr. Schuler Intestinalflora

Die während der Besiedelungsphase I sich etablierende Flora - gleichgültig ob es sich dabei um eine "eubiotische" oder "dysbiotische" Flora handelt - stabilisiert sich während der ersten zwei Wochen und bleibt bis zum Zeitpunkt der ersten Zufütterung erhalten (Phase II).

Die dritte Besiedelungsphase beginnt mit der Zufütterung der ersten Nichtmilchnahrung. Dieser Beginn der Phase III ist der nächste kritische Punkt in der Entwicklung der Intestinalflora, in erster Linie gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der Bacteroides- und Eubakterienflora, und auch andere Mikroorganismen (Clostridien, anaerobe Kokken und andere) sind regelmäßig nachweisbar.

Bis zu diesem Zeitpunkt war der Intestinaltrakt des Säuglings durch seine Ernährung weitgehend vor einer uneingeschränkten Ausbreitung der Fäulnisflora - die in ihren meisten Arten als potentiell pathogen zu gelten hat - geschützt. Hat er Muttermilch erhalten, so standen ihm zusätzlich noch die Immunglobuline der Muttermilch zur Verfügung. Der hauptsächliche Schutz aber bestand in der reichlich vorhandenen Säuerungsflora (Bifidobakterien) und der damit verbundenen Einstellung des Darminhaltes auf einen tiefen pH-Wert. In gewissem Umfang genießt diesen Schutz auch der mit Industrienahrung aufgezogene Säugling, denn unter den heute üblichen Nahrungen entwickelt sich in der Regel auch eine reichliche Säuerungsflora, die aber weder qualitativ noch quantitativ die Leistungen der Muttermilchflora erreicht.

Mit Beginn der Zufütterung und der zugleich rückläufigen Milchnahrung erhält der Säugling die ersten Ballaststoffe, die zu einem großen Teil Nährsubstrate für putride Organismen darstellen. Daher treten zu diesem Zeitpunkt oftmals intestinale Beschwerden auf (Trimenonkoliken, im Volksmund auch als "Dreimonatsblähungen" bezeichnet). In den meisten Fällen ist diese intestinale Störung ein Indiz für eine bereits vorliegende dysbiotische Besiedelung, da sie anzeigt, dass die stattfindende Invasion putrider Organismen nicht ausreichend eingegrenzt werden kann. Normalerweise wird die quantitative Ausbreitung der putriden Flora auf zweierlei Ebenen beherrscht. Die erste Ebene liegt im Bereich der Intestinalflora selbst. War die Flora der Phase II intakt, so wirken eine Reihe von Faktoren der uneingeschränkten Vermehrung von Fäulniserregern entgegen: Zunächst die Belegung der ökologischen Nischen, dann der weiterhin tiefe pH-Wert, der auch jetzt nicht über 5,8 ansteigen darf, aber auch Antagonismen im Sinne eines Nährstoffwettbewerbs oder Hemmstoffe (Bacteriozine) spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Die Summe dieser - und sicher auch anderer, bislang nicht bekannter - Faktoren wird in der Literatur als Kolonisationsresistenz bezeichnet (7). Sie begleitet den Wirt meist lebenslang und ist für die Stabilität in der Zusammensetzung der Intestinalflora verantwortlich. Das Phänomen der Kolonisationsresistenz ist sowohl für eubiotische wie für dysbiotische Floren gültig, und so ist es verständlich, dass oftmals im Säuglingsalter bereits die Grundlagen für eine lebenslange Fehlbesiedelung des Intestinaltraktes gelegt werden können.

Die zweite Ebene liegt im Bereich der körpereigenen Abwehr des Säuglings. Es darf nicht vergessen werden, dass auch unter der optimalen Ernährungsweise immer ein geringer Anteil an potentiell pathogenen Keimen im Intestinum vorhanden ist. Diese geringen Mengen genügen aber, um dem jungen, in der Immunbiologie noch "unerfahrenen" Organismus zu zeigen, welche Bakterien für ihn pathogen werden können und welche nicht. Diese "Erkennungsmechanismen" sind kompliziert, und über ihren Ablauf sind noch wenig exakte Daten bekannt. Wir wissen aber, dass weder gegen Lactobazillen noch gegen Bifidobakterien Antikörper gebildet werden, und in der Tat sind beide Keimgruppen apathogen. Demgegenüber werden alle anderen Bakterienarten der Intestinalflora als potentiell pathogen "erkannt" und vom Immunsystem abgewehrt.

Diese Ausbildung des Immunsystems bedarf natürlich eines relativ langen Zeitraumes, währenddessen der Schutz gegen die potentiell pathogene Flora durch die Immunglobuline der Muttermilch sowie durch die Ernährung und die dadurch favorisierte Säuerungsflora gegeben sein muss. Fehlt dieser Schutz, so kann schon der erste Kontakt mit potentiell pathogenen Keimen zum Ausbruch einer Erkrankung führen, wobei sogar letale Verläufe beobachtet werden (z. B. nekrotisierende Enterocolitis (8, 9, 10)), verursacht durch Clostridium perfringens, "infant botulism" verursacht durch Clostridium botulinum, Staphylococcen-Enterocolitis, pathogene Serotypen von E.coli). Die Bedeutung der normalen "Schutzflora" gegenüber bakteriellen Infektionen kann also - und dies nicht nur bei einem Säugling (132) - nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Es wurde bereits erwähnt, dass sich im Verlauf der weiteren Entwicklung, d. h. mit Beginn der Zufütterung, die endgültige Flora der Phase III, die Mischköstlerflora, einstellt. Dieser Prozess ist etwa mit Ende des 2. Lebensjahres abgeschlossen. Dabei ist im Normalfall der Magen nicht oder nur höchst spärlich besiedelt, vorwiegend mit Keimen der verschluckten Mundflora, nur vereinzelt auch mit anderen Mikroorganismen. Diese spärliche oder sogar fehlende Besiedelung setzt sich im Duodenum und Jejunum fort. Erst im Ileum findet sich die erste residente Flora. Sie besteht fast ausschließlich aus Lactobazillen und in geringerer Zahl auch Enterokokken. Die Lactobazillenflora besteht vorwiegend aus Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri und Lactobacillus casei  (wobei  jeweils  verschiedene  Biotypen  nachgewiesen  werden können). Daneben kommen noch einige andere Lactobazillenarten vor (z. B. Lactobacillus plantarum und andere).

In Übereinstimmung mit dem topographischen Auftreten der physiologischen Dünndarmflora erfährt auch der Succus entericus eine Änderung seiner Beschaffenheit. Die Lactobazillenflora vergärt die kohlenhydrathaltigen Anteile des Darminhaltes zu Milchsäure, wodurch eine pH- Absenkung des bis dahin alkalischen oder neutralen Succus erfolgt.

Kohlenhydratquellen können dabei sowohl nicht resorbierbare bzw. nicht resorbierte Nahrungsbestandteile als auch kohlenstoffhaltige Bestandteile der Bauchspeichelsekrete usw. sein. Durch diese Ansäuerung wird eine physiologische Schranke zwischen Dünn- und Dickdarm aufgerichtet, die zu einem großen Teil dafür verantwortlich ist, dass ein Aufsteigen der Dickdarmflora über den terminalen Teil des Ileums hinaus nicht erfolgt. Darüber hinaus gibt es noch andere Mechanismen, die eine solche Aszension verhindern, wie z. B. die Darmmotilität und die Funktion der Ileocoecalklappe, die den Hauptteil der Dickdarmflora zurückhält. Nicht übersehen werden darf in diesem Zusammenhang auch die Rolle des sekretorischen Immunglobulins A (auch als "Copro-Antikörper" bezeichnet).

Der Dickdarm ist der am dichtesten besiedelte Ort des Intestinaltraktes. Hier findet sich nicht nur die größte Anzahl an Bakterien, sondern auch die größte Artenvielfalt (Tab. 5).

Die Intestinalflora des Mischköstlers
 

Tabelle 6 Dr. Schuler Intestinalflora

Eine nach dem heutigen Stand weitgehend vollständige Aufstellung der bislang innerhalb der Dickdarmflora nachgewiesenen Bakteriengruppen bzw. -arten findet sich an anderer Stelle dieser Übersicht (Tab. 10). Bereits jetzt sei aber darauf hingewiesen, dass es sowohl artenmäßig als auch in Bezug auf ihre physiologische Bedeutung insgesamt nur wenige Bakteriengruppen sind, die der residenten Flora angehören.

In erster Linie ist die Gruppe der Bifidobakterien zu nennen, beim heranwachsenden und erwachsenen Mischköstler vertreten durch die Arten Bifidobacterium adolescentis (mit verschiedenen Biotypen), in geringerem Umfange auch durch andere Arten (Bifidobacterium  bifidum, Bifidobacterium catenulatum). Die Bifidusflora ist die Säuerungsflora des Dickdarmes. Sie sorgt dafür, dass der pH-Wert des Dickdarminhaltes in einem Bereich bleibt, der eine uneingeschränkte Vermehrung der putriden Keime verhindert. Das bedeutet, dass der pH-Wert des Dickdarminhaltes um 5,8 liegt. Dabei ist jedoch anzumerken, dass in den sog. zivilisierten Ländern die pH-Werte meist höher, um etwa 6,5 herum, liegen und daher oft pH-Werte zwischen 6,5 und 7,0 als "Normalwerte" angegeben werden. Zwar liegen bei westlichen Bevölkerungsgruppen die faecalen pH-Werte meist in diesem Bereich, als "normal" haben sie aber deshalb nicht zu gelten, eher als ein Hinweis darauf, dass dysbiotische Intestinalfloren bei dieser Gruppe häufiger anzutreffen sind als eubiotische.

Die zweite wichtige Hauptgruppe der Intestinalflora ist Bacteroides, innerhalb der Normalflora hauptsächlich vertreten durch Bacteroides vulgatus. Bifidobakterien und Bacteroides zusammen repräsentieren den Hauptanteil der Intestinalflora mit über 60 %, wobei beide Keimgruppen in etwa gleich stark vertreten sind (mit leichtem Übergewicht auf Seiten der Bacteroidesflora). Diesen beiden Keimgruppen folgen zahlenmäßig Eubakterien mit einem Anteil von etwa 20 - 25 % der züchtbaren Gesamtflora. Erst mit großem zahlenmäßigen Abstand folgen Enterokokken und E.coli mit max. 1 % der Gesamtflora. Jeder persistierende Anstieg der faecalen Coliflora über eine Koloniezahl von 1 % der Gesamtflora hinaus deutet auf das Vorliegen einer Fäulnisdysbiose hin und ist auch mit einem deutlichen Anstieg des pH- Wertes verbunden.

In geringen Mengen findet sich noch eine ganze Reihe anderer Mikroorganismen auch in einer eubiotischen Flora. Hierzu gehören z. B. Clostridien und Megasphära, Sarcinen, anaerobe Kokken sowie oft auch methanbildende Bakterien. Diese wie auch andere Organismen gewinnen für den Wirtsorganismus aber immer nur dann Bedeutung, wenn sie sich im Laufe einer bakteriellen Fehlbesiedelung, also einer Dysbiose, in extremem Maße vermehren.

Lactobazillen - dies soll hier noch angemerkt werden - treten im Dickdarm zwar immer auf, dürfen aber nicht der Dickdarmflora zugerechnet werden. Ihr Standort ist der Dünndarm, nicht der Dickdarm, aber normalerweise wird ein erheblicher Anteil der Dünndarmflora in den Dickdarm ausgeschwemmt und erscheint meist auch in den Faeces.

 

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Die Intestinalflora des älteren Menschen

Mit zunehmendem Lebensalter - etwa ab dem 50. Lebensjahr - verändert sich die Intestinalflora deutlich. Im Rahmen der komplexen mikroökologischen Beziehung zwischen Makroorganismus und dessen verschiedenen Mikrobiozönosen wird das labile Gleichgewicht zwischen diesen beiden Partnern von der allmählichen oder plötzlichen Veränderung der Umweltbedingungen des Wirtsorganismus beeinflusst. Diese Verschiebungen treffen bevorzugt die Intestinalflora und sind stets von Rückwirkungen, sowohl auf den Wirt als auch auf die Mikroflora, begleitet, wobei eine ganze Reihe von Zwischenstufen auftreten kann (116, 117, 118). Dabei trägt die Umstrukturierung der Intestinalflora im Normalfalle weniger qualitativen als quantitativen Charakter. Zwischen 50 und 70 Lebensjahren sinkt die Anzahl der Bifidobakterien und Lactobazillen kontinuierlich, während die Gruppe der anaeroben Sporenbildner (Clostridien) in gleichem Maße ansteigt. Die Dichte der Coliflora in den Faeces steigt etwa bis zum 70. Lebensjahr und fällt dann in der Regel auf niedrige Keimzahlen ab (119).

Ursächlich kommen für die Entwicklung der altersbedingten Floraveränderungen vorwiegend folgende Faktoren in Betracht: Störungen in der Nahrungsausnutzung (Gebisschäden, Störungen des gastroduodenalen Systems) und altersbedingte Veränderungen der Darmschleimhäute, Tonusabfall, und verzögerte Darmpassage.

Diese Veränderungen der Dünn- und Dickdarmflora bei älteren und alten Menschen stellen also im Grunde dysbiotische Verhältnisse dar. Dass sie trotzdem im Rahmen der "Normalflora" beschrieben wurden, liegt daran, dass es sich um Veränderungen der Flora handelt, denen außer normalen Alterungserscheinungen keine Primärerkrankungen zugrunde liegen. Beschwerden (Blähungen, Spasmen etc.) oder Sekundärerkrankungen (Overgrowth-Syndrom) können jedoch trotzdem auftreten und die Altersdysbiose zu einem behandlungsbedürftigen Zustand machen.

Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Intestinalflora

Physiologische Wechselwirkungen:


"Der Mensch ist ein Lebensraum für 1014 - 1015 Bakterien (neben Protozoen, Hefen und Viren bzw. Bacteriophagen). Davon lebt der überwiegende Teil im Verdauungskanal. Zahlen und Stoffwechsel im Magen und Dünndarm liegen niedrig. Im Dickdarm laufen dagegen mikrobielle Stoffwechselprozesse ab, die zu den intensivsten und kontinuierlichsten in der belebten Natur zählen" (11). Es ist erklärlich, dass sich daraus erhebliche Wechselwirkungen zwischen Mikroflora und Wirtsorganismus ergeben, und es ist unverständlich, dass und warum diese Tatsachen heute noch vielfach in Diagnostik und Therapie unbeachtet bleiben. Freilich muss dabei bedacht werden, dass diese Wechselwirkungen so vielfältig sind, dass sie bislang nur in Ansätzen bekannt sind. Diese Ansätze reichen aber aus, um deutlich erkennen zu lassen, dass unter allen Umweltfaktoren, mit denen der Wirtsorganismus konfrontiert wird, die Darmflora in ihrer Gesamtheit den größten Einfluss ausübt. Ihre Stoffwechselleistungen sind, bedingt durch die Vielfalt der daran beteiligten Arten, so gewaltig, dass man in der angelsächsischen Literatur von einer "zweiten Leber" spricht. Dabei darf allerdings nicht übersehen werden, dass es sich bei den Enzymleistungen der Intestinalfora vorwiegend um Stoffwechselvorgänge handelt, die dem Wirtsorganismus keinen nennenswerten Nutzen bringen, ihn eher belasten

Enzymatische Leistungen von Keimgruppen der Intestinalflora.

 

   bild muss noch

(aus: H. Haenel &d F.K. Grütte: Stoffwechselprozesse der Darmflora - Die Nahrung 28 (1984) 6/7)

Grossenteils auszunehmen hiervon ist jedoch die Bifidus-, und Lactobazillen- und z. T. auch die Eubakterienflora. Die Hauptstoffwechselprodukte der erstgenannten Keimgruppen sind Milchsäure und Essigsäure, die aus der Vergärung kohlenhydrathaltiger Substrate stammen. Solche Substrate sind in erster Linie Muzin und Anteile der unverdaulichen Kohlenhydrate der Nahrung (vielfach als Ballaststoffe bezeichnet, besser nach der angelsächsischen Terminologie als "unavailable carbohydrates", also als unverwertbare Kohlenhydrate), wobei Lignin praktisch die einzige kohlenhydratähnliche Verbindung ist, die sich dem Abbau durch die menschliche Colonflora entzieht. Bifidobakterien und Lactobazillen sind allerdings auch hier nicht sehr leistungsfähig. Sie können lediglich Kohlenhydratreste der Nahrung sowie kohlenstoffhaltige Sekrete des Wirtes, also Muzine und Mukopolysaccharide, verwerten. Nur wenige der unverwertbaren Kohlenhydrate (Pectin, Xylan, Arabinogalactan, Arabinoxylan und andere) können von Bifidobakterien in ihren Energiestoffwechsel eingeschleust werden (12). Die verdaulichen Kohlenhydrate der Nahrung spielen unter normalen Resorptionsverhältnissen dabei keine Rolle, da deren Resorption längst abgeschlossen ist, ehe der Succus entericus den Dickdarm erreicht. Die gesamte andere Colonflora gewinnt ihren Energiebedarf überwiegend aus der Aufspaltung und Vergärung von nicht verwertbaren Kohlenhydraten, also von sog. Ballaststoffen. Die Weizenkleie nimmt hierbei in der Diätetik insofern eine bevorzugte Stellung ein, als sie nur zu etwa 40 % von der Colonflora abgebaut wird, also von allen Ballaststoffen den größten Füllungseffekt auf den Dickdarm aufweist. Es ist verständlich, dass ein solcher Füllungseffekt nur erreicht werden kann, wenn der zugeführte Ballaststoff im Colon nicht bakteriell abgebaut wird.

Die Stoffwechselprodukte, die aus dem Abbau solcher pflanzlicher Nahrungsrückstände, aber auch aus dem Abbau anderer Kohlenstoffverbindungen entstehen, sind vorwiegend Buttersäure, Propionsäure und Essigsäure, neben geringen Mengen von Ameisensäure, Isobuttersäure, Iso- und N-Valeriansäure sowie Iso- und N-Capronsäure. Zum Teil werden diese Säuren resorbiert und verbessern so die Energiebilanz des Wirtes, vorwiegend der Schleimhautzellen des Dickdarmes. Während also der Energiestoffwechsel, auch der putriden Flora, wenig oder nicht belastend für den Wirt ist, so verhält es sich mit den anderen Stoffwechselleistungen der Colonflora - wir nehmen Bifidobakterien wiederum aus - ganz anders. Der Stickstoffstoffwechsel, der dem Aufbau zelleigenen Bakterieneiweißes dient, erfolgt innerhalb der putriden Flora durch echte Fäulnis. Verwertbare Verbindungen stehen in großem Umfange zur Verfügung. Man schätzt, dass alle 3 - 4 Tage eine völlige Erneuerung der Dünndarmschleimhautzellen erfolgt, wobei die "alten" Zellen in das Darmlumen abgestoßen werden und so ein ideales Fäulnissubstrat darstellen. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass praktisch die ganze Fäulnisflora des Colons auch ihren Energiebedarf über den Eiweißstoffwechsel abwickeln kann, so dass für den Energiehaushalt keine Kohlenhydrate zur Verfügung stehen müssen.

An diesem Punkt ist nochmals das Problem des pH-Wertes aufzugreifen: Die Enzymsysteme der putriden Flora arbeiten am effektivsten bei pH-Werten über 6,5, während bei tieferen pH- Werten die Enzymaktivität deutlich nachlässt, u. U. sogar gänzlich aufhört. Rein empirisch ist das Prinzip der Hemmung von Fäulnisvorgängen durch tiefe pH-Werte schon vor Jahrtausenden bekannt gewesen. Die Säuerung eines Nahrungsmittels ist eines der ältesten Konservierungsverfahren, das die Menschen entwickelt haben. Die Säuerung von Nahrungsmitteln (Pflanzen, Fisch, Fleisch) war schon in vorgeschichtlicher Zeit als Verfahren bekannt, die Nahrungsmittel vor Fäulnis und Verwesung zu schützen. Das gleiche Prinzip finden wir als Schutzmechanismus für die Überwucherung durch Fäulniserreger im Colon (und auch im Ileum) wieder. Die Ansäuerung des Darminhaltes in den terminalen Bereichen des Ileums durch Lactobazillen und im Colon durch Bifidobakterien übt einen hemmenden Einfluss auf den Stoffwechsel der putriden Flora aus. Am Beispiel des Ammoniakstoffwechsels lassen sich die Verhältnisse im Colon besonders eindrucksvoll demonstrieren. Wie bereits erwähnt, können putride Organismen ihren Energiestoffwechsel auch aus Substraten bestreiten, die keine Kohlenhydrate sind, so z. B. aus Aminosäuren

Sie entfernen dazu die stickstoffhaltige Aminogruppe, wandeln die Kohlenstoffkette in die entsprechende Ketosäure um und schleusen sie in den Zitronensäurezyklus ein. Die freigesetzte Aminogruppe wird zu Ammoniak reduziert und als solcher aus der Zelle ausgestoßen. Einen Entgiftungsmechanismus für den hochtoxischen Ammoniak braucht die Bakterienzelle also nicht. Diese Ammoniakproduktion ist einer der Hauptgründe, warum ein faulendes Substrat immer alkalischer wird, und auch im Darminhalt geschieht dies, wenn die putride Flora überhand nimmt.    Ammoniak ist bei pH-Werten über 6,5 zum überwiegenden Teil in Form von freiem Ammoniak vorhanden. Freier Ammoniak aber wird resorbiert, gelangt über den Pfortaderkreislauf zur Leber und muss dort zu Harnstoff entgiftet werden, belastet also die Leber in ihrer Entgiftungsfunktion. Liegt der pH-Wert unter 6,0, so liegt das Ammoniumion überwiegend in Form schwer fettlöslicher Ammoniumsalze vor. Solche schwer fettlöslichen Verbindungen werden schlecht resorbiert und zum großen Teil mit den Faeces ausgeschieden

Die Einschränkung von Fäulnisvorgängen im Dickdarm ist aber auch aus anderen Gründen von erheblicher Bedeutung, denn Ammoniak ist nicht das einzige toxische oder subtoxische Stoffwechselprodukt der Darmflora (Tab. 6 und Abb. 1). Die Reduktion der Fäulnisflora auf das absolut notwendige Minimum ist also die Voraussetzung für die Aufrechterhaltung normaler Floraverhältnisse.

Anders verhält es sich mit den Stoffwechselleistungen der Bifidusflora. Es wurde bereits an anderer Stelle erwähnt, dass als Endprodukte des Energiestoffwechsels aus Kohlenhydraten oder ähnlichen Verbindungen Essigsäure und Milchsäure gebildet werden, und dass diese Säureproduktion für die Aufrechterhaltung eines relativ niedrigen pH-Wertes verantwortlich ist. Bifidobakterien können nicht - wie die Fäulnisflora - ihren Energiebedarf aus anderen Kohlenstoffquellen decken. Der Aufbau von Bakterieneiweiß verläuft großenteils auch auf anderen Wegen, als dies bei der Fäulnisflora des Dickdarmes der Fall ist. Während die putride Flora Eiweiß oder dessen Bruchstücke zum Aufbau zelleigenen Eiweißes benötigt, genügen der Bifidusflora jene Ammoniumverbindungen, die von der Fäulnisflora ausgeschieden werden, um daraus ihren Stickstoffbedarf zu decken und "Bifiduseiweiss" aufzubauen. Bei dieser Funktionskette kommt abermals der pH-Wert ins Spiel: Liegt der pH-Wert zu hoch, so wird ein großer Teil des freigesetzten Ammoniums als Ammoniak resorbiert und belastet so nicht nur die Leber, sondern es wird dadurch der Bifidusflora auch ein Hauptnahrungsbestandteil entzogen. Liegt der pH-Wert jedoch tief genug, also  unter   6,0, so stehen der Bifidusflora ausreichend Ammoniumverbindungen zur Deckung ihres Stickstoffbedarfes zur Verfügung.

An diesem eng umgrenzten Beispiel - und es ist nur eines von unzähligen anderen - ist bereits erkennbar, wie differenziert das Zusammenspiel der einzelnen Gruppen von Mikroorganismen innerhalb der Darmflora ist und ihre Beziehungen zum Wirtsorganismus sind: Die Bifidusflora ist weitgehend auf die Ammoniakproduktion der Fäulnisflora angewiesen, um ihren eigenen Eiweißstoffwechsel bestreiten zu können - und um gleichzeitig oder als Folge davon die potentiell pathogene Fäulnisflora qualitativ und quantitativ so eingrenzen zu können, dass die negativen Einflüsse auf den Wirtsorganismus in Grenzen gehalten werden. Das Ergebnis solcher Wechselwirkungen der verschiedenen Keimgruppen untereinander, das noch eine Vielzahl anderer Faktoren umfasst, wird in seiner Gesamtheit als Kolonisationsresistenz (131) bezeichnet und ist verantwortlich dafür, dass jeder Mensch für die Dauer seines Lebens eine relativ konstante Flora aufweist.

Wechselwirkungen mit pathogenetischer Bedeutung
Der menschliche - und auch der tierische - Organismus hat also im Laufe der Evolution "gelernt", sich mit den schädigenden Einflüssen seiner Intestinalflora durch die Entwicklung von Entgiftungsmechanismen mit weitgehend positivem Erfolg auseinanderzusetzen.

Dickdarmflora und Krebserkrankungen

Im Laufe der letzten Jahrzehnte jedoch macht sich zunehmend eine Stoffwechselleistung der Dickdarmflora bemerkbar, auf die der menschliche Organismus noch keine Antwort weiß: Es handelt sich um die Transformation von Gallensäuren durch Clostridien, möglicherweise auch um synthetische Leistungen der Bacteroidesgruppe.

Dickdarmcarcinom

Die Vorstellung, dass Krebserkrankungen - insbesondere des Enddarmes - durch "anormalen Abbau von Gallensäuren oder verwandter Verbindungen zu einer krebserregenden Substanz vom Typus des Methylcholanthrens bedingt" sein können, geht auf das Jahr 1940 zurück (85, 86). Der Gedanke beruhte auf der engen strukturellen Verwandtschaft zwischen dem bakteriellen Stoffwechselprodukt Deoxycholsäure (normalerweise im Dickdarm aus der primären Gallensäure Cholsäure entstehend) und der carcinogenen Verbindung Methylcholanthren. Deoxycholsäure lässt sich leicht in Methylcholanthren überführen, und so lag die Vermutung nahe, dass diese Umwandlung auch im Dickdarm ablaufen könnte. Trotz dieser naheliegenden Überlegungen vergingen noch fast 20 Jahre, ehe konkret durch HILL und seinen Arbeitskreis auf die existierenden Zusammenhänge zwischen Intestinalflora und Dickdarmkrebs hingewiesen wurde (88). Bereits damals zeigten die genannten Autoren, dass bei Bevölkerungsgruppen mit geringem Risiko für Dickdarmkrebs die pH-Werte der Faeces deutlich niedriger liegen (und damit auch der bakterielle Steroidumbau geringer ist), als bei Populationen mit hohem Risiko für Darmkrebs (Abb. 3). Dass in das Darmlumen mit der Gallenflüssigkeit sezernierte Steroide (Gallensäuren und Cholesterin) im Dickdarm einem bakteriellen Umbau bzw. Abbau unterliegen, ist seit langem bekannt .

Da sich in der Literatur auch Berichte fanden, die auf enge Zusammenhänge zwischen den allgemeinen Ernährungsgewohnheiten größerer Bevölkerungsgruppen und der Häufigkeit des Auftretens von Darmkrebs hindeuten (92), lag es nahe, nach einem gemeinsamen Nenner für diese sehr auffällige Beziehung zu suchen.

HILL und DRASAR (93) veröffentlichten die ersten Daten über die statistischen Beziehungen zwischen dem täglichen Konsum von Fett und tierischem Eiweiß und der Häufigkeit von Coloncarcinomen (Tabelle 4 und 5) sowie über die Korrelation faecaler Deoxycholsäure und der Häufigkeit von Coloncarcinomen in verschiedenen Ländern mit unterschiedlicher Häufigkeit von Darmkrebs (Abb. 6). Deoxycholsäure aber entsteht im Darmkanal durch bakterielle Dehydroxylierung der primären Gallensäure Cholsäure. Der Nachweis dieser Beziehung initiierte eine Vielzahl von Arbeiten, die sich überwiegend damit beschäftigten, ähnliche bakterielle Abbauwege zu ermitteln, die zu carcinogenen Verbindungen führen, denn der Stoffwechselweg von Cholsäure zu Deoxycholsäure ist nur einer von vielen möglichen .


Tabelle 4: Häufigkeit von Dickdarmkarzinomen

 

Neu_Tab_7

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Tabelle 5: Häufigkeit von Brustkrebs bei verschied.  Faktoren d. täglichen Lebens.
 

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Diese Untersuchungen ergaben, dass viele Mikroorganismen d. Intestinalflora in der Lage sind, Gallensäuren sowohl zu dekonjugieren (d. h. den Aminosäureanteil abzuspalten) als auch die dabei entstehenden freien Gallensäuren zu dehydroxylieren. Wesentlich hierbei ist jedoch, dass die pH-Optima aller hierfür benötigten Enzyme über 6,5 liegen. Liegt der pH-Wert des Darminhaltes unter 6,0, so werden die für die Dehydroxylierung von Gallensäuren benötigten Enzyme nicht gebildet. Damit entfällt aber ein wesentlicher Schritt in der Aromatisierung     (d. h. der Einführung konjugierter Doppelbindungen) des Steroidkernes der Gallensäuren und somit der Bildung cancerogener "Aromate".

Von den bislang untersuchten Mikroorganismen sind es offensichtlich ausschließlich verschiedene Clostridienarten, die in der Lage sind, Gallensäuren in ihrer chemischem Struktur so zu verändern, dass daraus carcinogene Verbindungen entstehen können

Bakterielle Transformation von Steroiden
5beta-3on --> 4en-3on und 4en-3on --> phenolische Steroide
 

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In ihrer Gesamtheit haben diese Clostridien in der Literatur die Bezeichnung "NDH-Clostridia" (Nuclear Dehydrogenating Clostridia) erhalten.

Zumindest eines der carcinogenen Stoffwechselprodukte wurde in den Faeces von an Darmkrebs erkrankten Personen nachgewiesen (104). Andere Mikroorganismen, insbesondere Bifidobakterien und Lactobazillen, aber auch Eubakterien sowie andere Keime der Normalflora sind nicht in der Lage, ohne die ergänzenden Aktivitäten der NDH-Clostridien Gallensäuren zu carcinogenen, co-carcinogenen oder allgemein zu Verbindungen mit mutagenen Eigenschaften umzubauen. Bakteriologische Analysen der Faecalflora haben gezeigt, dass NDH-Clostridien bei an Darmkrebs erkrankten Personen in signifikant höherer Anzahl nachgewiesen werden konnten, als bei Normalpersonen (105, 106, 107). NDH-Clostridien sind innerhalb der "westlichen" Bevölkerungsgruppe wesentlich verbreiteter als in "nicht betroffenen" Ländern (Abb. 7).

Auch die Bacteroidesflora ist offenbar am Geschehen der Carcinogenese in erheblichem Maße mitbeteiligt. Die Forschergruppe um WILKINS (109, 110, 111) fand, dass Bacteroides thetaiotaomicron, B. fragilis, B. ovatus, B. uniformis und ein nicht näher identifizierter weiterer Bacteroidesstamm in der Lage sind, in vitro aus Galle und in Gegenwart eines noch nicht näher bekannten "Precursors" Substanzen zu synthetisieren, die starke mutagene Eigenschaften aufweisen. Die Autoren haben der Stoffgruppe den Namen "Fecapentaene" gegeben. Fecapentaene werden von 50 - 75 % aller Personen ausgeschieden, die in Ländern mit hohem Risiko für Dickdarmkrebs leben. Die Produktion von Fecapentaenen kann im Versuch dadurch reduziert  werden, dass dem Kulturmedium verwertbare Kohlenhydrate zugesetzt werden. Vielleicht läuft ein vergleichbarer Effekt im Colon ab, wenn durch die ausreichende Zufuhr bakteriell abbaubarer Kohlenhydrate ein alternatives Nährsubstrat für die erwähnten Mikroorganismen zur Verfügung steht (110).

Alle der bereits mehrfach zitierten Autoren sind darin einig, dass sowohl für das vermehrte Auftreten von NDH-Clostridien als auch für die erhebliche Produktion von Fecapentaenen der starke Verzehr von Fett und tierischem Eiweiß verantwortlich ist (s. a. 112).

Durch fettreiche Ernährung wird eine vermehrte Sekretion von Gallensäuren provoziert (113). CUMMINGS und Mitarbeiter zeigten, dass eine Verdopplung der täglichen Fettzufuhr in einer Verdopplung der täglichen Gallensäureexkretion resultiert (114). Jede Erhöhung der Gallensäureproduktion ist aber gleichbedeutend mit der Heranführung eines erhöhten Substratangebotes an jene Anteile der Intestinalflora, die aus diesem Substrat mutagene (Bacteroides) oder carcinogene Verbindungen herstellen können (Clostridien).

Mammacarcinom

Das Mammacarcinom ähnelt in seiner geographischen Verteilung dem Coloncarcinom. Auch hier bestehen deutliche Korrelationen zum Fett- und Eiweißkonsum.  Aus diesem Grunde hat auch HILL (87) die Vermutung, dass bei der Entstehung des Mammacarcinoms der Steroidstoffwechsel der Intestinalflora in ähnlicher Weise beteiligt ist, geäußert. Er unterstützt diese Hypothese, die auch von anderen Autoren mitgetragen wird (112), durch folgende Argumente:

1.) Bakterien des Intestinaltraktes produzieren östrogene Steroide aus Steroiden der Gallenflüssigkeit: Östrogene aber spielen zweifellos eine bedeutende Rolle bei der Entstehung des Mammacarcinoms.

2.) Die Menge der Steroidsubstrate in der Gallenflüssigkeit ist abhängig von der täglich zugeführten Fettmenge. Diese beiden Beobachtungen lassen die Zusammenhänge zwischen NDH-Clostridien und Brustkrebs in realistischem Licht erscheinen.

Zwar werden intestinal produzierte Östrogene bereits zum großen Teil in der Mucosa des Dickdarmes, z. T. auch in der Leber, zum Glucuronid konjugiert. Diese Konjugate werden z. T. renal ausgeschieden, erreichen aber auch z. T. über die Galle wieder den Dickdarm, wo sich der enterohepatische Kreislauf schließt. Sicherlich laufen diese Inaktivierungsmechanismen aber nicht quantitativ ab. Chirurgische Eingriffe mit dem Ziel einer Unterbindung der Östrogenproduktion zur Hemmung des Tumorwachstums sind dann nicht erfolgreich, wenn via Intestinalflora eine laufende exogene Östrogenproduktion erfolgt. Die Verabreichung von Ampicillin, Penicillin oder Neomycin kann eine solche intestinale Östrogenproduktion reduzieren (115).

Darmflora und Gallensteine

Das Phänomen der Bildung von Gallensteinen ist in vielen Punkten noch ungeklärt. Es ist jedoch sicher, dass eine Übersättigung der Gallenflüssigkeit mit Cholesterin eine Voraussetzung für die Gallensteinbildung ist, und es ist bekannt, dass Arzneimittel, die die Cholesterinkonzentration der Galle erhöhen, auch eine Prädisposition für eine Gallensteinbildung schaffen (120). Ferner haben verschiedene Typen von Gallensäuren, die dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen, Einfluss auf den Cholesterinsättigungsgrad der Gallenflüssigkeit. So kann die Zufuhr von Chenodeoxycholsäure die Cholesterinsättigung der Gallenflüssigkeit reduzieren, evtl. sogar Gallensteine auflösen; eine Eigenschaft, die die Cholsäure nicht aufweist (121).

Es wurde bereits erwähnt, dass die Deoxycholsäure keine "natürlich vorkommende"    (sog. "primäre") Gallensäure ist, d. h. sie wird im Gegensatz zu den "natürlich vorkommenden" nicht vom Organismus synthetisiert, sondern entsteht aus Cholsäure im Darm durch bakteriellen Abbau (= "sekundäre" Gallensäure). In analoger Weise entsteht aus der primären Gallensäure Chenodeoxycholsäure die sekundäre Gallensäure Lithocholsäure. Während Deoxycholsäure resorbiert wird und über den enterohepatischen Kreislauf wieder in den Darm gelangt, wird Lithocholsäure nicht resorbiert, sondern in entweder unveränderter Form oder als weiteres bakterielles Stoffwechselprodukt mit den Faeces ausgeschieden

Deoxycholsäure stellt normalerweise einen Anteil von etwa 15 - 30% des Gallensäurepools dar. Nach Verabreichung kleiner Mengen Deoxycholsäure an Versuchspersonen steigt die Cholesterinkonzentration der Galle deutlich an (122). Die Konzentration von Chenodeoxycholsäure sinkt gleichzeitig ab, da eine erhöhte Konzentration von Deoxycholsäure selektiv die Synthese von Chenodeoxycholsäure hemmt (123). Deoxycholsäure beeinflusst also zweifellos den Lipidstoffwechsel der Leber und die Cholesterinkonzentration der Gallenflüssigkeit.

Die Aufrechterhaltung eines stabilen Konzentrationsverhältnisses von Chenodeoxycholsäure zu Deoxycholsäure in der Gallenflüssigkeit ist demnach ein wesentlicher Faktor im Komplex der Gallensteindisposition

Ausgehend von diesen Erkenntnissen hat man versucht, die Produktion von Deoxycholsäure durch verschiedene Maßnahmen zu reduzieren. Experimentell gelingt dies in jedem Fall durch Metronidazol (174), jedoch können Erfolge solcher Art nur akademisches Interesse beanspruchen, da nach Absetzen der Metronidazolgaben die ursprünglichen Werte bald wieder erreicht werden. Immerhin kann dadurch gezeigt werden, dass durch die Reduktion der anaeroben Flora - d. h. in diesem Zusammenhang vorwiegend der Bacteroides- und Clostridienflora - die Produktion von Deoxycholsäure und damit die Prädisposition zur Bildung von Gallensteinen reduziert werden kann. Ähnliche Erfolge wurden bei der Zumischung großer Mengen Weizenkleie zur täglichen Nahrung beobachtet (175). Am bedeutsamsten sind jedoch die Berichte japanischer Autoren (176), die über hervorragende Ergebnisse unter der Verabreichung von Lactobazillenkulturen berichten. Auch die Anwendung spezifischer Stämme von Streptococcus faecium (nicht Streptococcus faecalis!) scheint zu einer Verminderung der bakteriellen Produktion von Deoxycholsäure zu führen (177), wobei jedoch bedacht werden muss, dass eine ganze Reihe von Stämmen von Str. faecium Hemmstoffe gegen Mikroorganismen bildet (178, 179) und diese Hemmstoffe auch gegen Bifidobakterien wirksam sein können (180).

Rheumatische Erkrankungen

Dass Zusammenhänge zwischen Intestinalflora und rheumatischen Erkrankungen bestehen, ist sicher. Zwar ist die Ätiologie der rheumatoiden Arthritis noch weitgehend unbekannt. Genetische Faktoren, die den Ausbruch der Erkrankung bestimmen, sind nachgewiesen worden (134). Eineiige Zwillinge jedoch erkranken in der Regel nicht beide, so dass Umweltfaktoren für die Manifestation der Erkrankung ausschlaggebend sein müssen (135).

NEWMAN und SHINEBAUM (136, 137) untersuchten die Faecalflora bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Kontrollpersonen und fanden signifikant erhöhte Besiedelungen mit Clostridien, insbes. Clostridium perfringens, innerhalb der Patientengruppe. Da nicht völlig ausgeschlossen werden konnte, ob die Clostridienvermehrung nicht eine Folge entweder der Erkrankung oder der antiphlogistischen Therapie ist, prüften die Autoren den Einfluss von Sulfasalazin. Sulfasalazin ist ein Antirheumatikum mit gleichzeitiger antibakterieller Wirkung, das die Dickdarmflora nachhaltig verändert (138). Als Vergleichsgruppe dienten mit Penicillamin behandelte Patienten. Innerhalb der Sulfasalazingruppe waren signifikante Reduktionen in den faecalen Keimzahlen von Clostridium perfringens und E.coli nachweisbar, während solche Veränderungen in der Vergleichsgruppe nicht zu beobachten waren. Die Autoren schließen daraus, dass die antirheumatische Wirkung von Sulfapyridin auf dessen antibakterielle Wirkung gegenüber Clostridien zurückzuführen ist.

Rheumatogene Faktoren aus Zellwänden anderer Mikroorganismen der Intestinalflora (Enterokokken, Methanobakterien, Propionibakterien, Peptostreptokokken) sind auch von anderen Forschern beschrieben worden (139).

Die Fehlflora des Intestinaltraktes

Betrachtungen über die Wechselwirkungen zwischen Normalflora und Wirt bewegen sich, soweit sie pathogenetische Rückwirkungen für den Makroorganismus haben, schon auf dem Grenzgebiet zur dysbiotischen Flora.

Anders als für die Normalflora beschrieben ist die Situation nämlich, wenn sich die Normalbesiedelung (Eubiose) in eine Fehlbesiedelung (Dysbiose) umwandelt. Es ist nachweislich falsch, anzunehmen, eine dysbiotische Besiedelung sei nichts anderes als eine bedeutungslose Verschiebung von Keimgruppen innerhalb der ohnehin residenten Flora. Wenngleich diese Ansicht teilweise immer noch vertreten wird (168), so muss sie dennoch nach dem heutigen Wissensstand als obsolet gelten

Enterale Dysbiosen bei Säuglingen:

Dysbiotische Floren bei Säuglingen sind wegen der Artenarmut der Normalflora am leichtesten zu erkennen. Das Auftreten von Klebsiella und anderen Enterobacterien, die nicht der Normalflora zugehören, in größerer Menge, das Persistieren einer reichlichen Coliflora, das frühzeitige Auftreten von Bacteroidesarten, vor allen Dingen aber von Clostridien, sind die am häufigsten anzutreffenden Merkmale. Als Folge können schwere, oft lebensbedrohliche Erkrankungen auftreten. Als Beispiel sei die neonatale nektrotisierende Enterocolitis benannt. Ursprünglich und fälschlicherweise mit der meist gleichzeitig auftretenden Klebsiellavermehrung in kausalen Zusammenhang gebracht, ist heute als Ursache eine Infektion mit enterotoxinbildenden Stämmen von Clostridium perfringens bekannt. Dabei ist von Bedeutung, dass nicht nur das Enterotoxin für die Erkrankung verantwortlich ist, sondern auch die von vielen Clostridien in großer Menge gebildete Buttersäure , die auf die Darmschleimhaut des Säuglings toxisch wirkt und ebenfalls das Erscheinungsbild der Enteritis necroticans hervorrufen kann (169).

Topographisch sind - sowohl bei Kindern wie bei Erwachsenen - die Fehlbesiedelung des Dünndarmes und die des Dickdarmes deutlich voneinander zu unterscheiden.

Die Fehlbesiedelung des Dünndarmes (Overgrowth-Syndrom)

Es wurde bereits beschrieben, dass sich die Dünndarmflora überwiegend aus Lactobazillen und Enterokokken zusammensetzt. Zwar sind auch bereits im Dünndarm stets Keime der Dickdarmflora vorhanden, jedoch erreichen die hier nachweisbaren obligat und fakultativ anaeroben Organismen der Dickdarmflora nie jene enormen Keimdichten, wie sie im Colon anzutreffen sind. Erst gegen Ende des Ileums treten Keime der Dickdarmflora in zunehmendem Maße auf, so dass hier die Übergänge von Dickdarmflora zu Dünndarmflora fließend sind.

Die Faktoren, die die Besiedelung des oberen Intestinaltraktes kontrollieren, sind komplex und noch wenig erforscht. Eine wesentliche Rolle spielen die Magensaftsekretion (21), die Darmmotilität (22, 23) und der Mechanismus der Ileocoecalklappe, die als "Rückstauventil" die Aufwanderung der Dickdarmflora erschwert (24). In zahlreichen neueren Berichten wurden diese Beobachtungen bestätigt (25, 26, 27, 28, 29). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass die immunbiologische Situation des Wirtes eine wesentliche Rolle spielt (30). Wenig beachtet wurde dabei der Umstand, dass auch eine intakte Dünndarmflora zu einem erheblichen Anteil an der Fernhaltung der Dickdarmflora von höheren Bereichen des Ileums beteiligt ist (25): Durch die kräftige Ansäuerung des Succus entericus auf Werte um pH 4,5 wird ein Milieu geschaffen, das zumindest den putriden Keimen der Dickdarmflora nur ungünstige Überlebens- und Vermehrungsbedingungen bietet.

Als ein wesentliches Regulativ, das die Besiedelung des Dünndarmes mit Keimen der Dickdarmflora erschwert oder verhindern sollte, wird teilweise immer noch die Gallenflüssigkeit angesehen. Seit bekannt ist, dass Gallenflüssigkeit auf eine Reihe von Mikroorganismen (z. B. Bacteroides) sogar wachstumsfördernd wirkt, muss diese Ansicht als obsolet gelten.

Die erste Fallbeschreibung eines fehlbesiedelten Dünndarmes liegt weit zurück. Vor mehr als 90 Jahren berichtete FABER (31) erstmals über einen Fall eines "Syndroms der Blinden Schlinge" bei einem Patienten mit multiplen intestinalen Strikturen und perniciöser Anämie, ohne dass damals die Ätiologie der Erkrankung in vollem Umfang erkannt werden konnte. Seit dieser Zeit hat sich um dieses und vergleichbare Krankheitsbilder eine umfangreiche Literatur entwickelt, da das Interesse an stoffwechselphysiologischen Konsequenzen und den klinischen Manifestationen, die im Zusammenhang mit einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes auftreten, rasch anstieg. Bei allen Untersuchungen wurde jedoch offenkundig, dass eine bakterielle Überwucherung des Dünndarmes mit Keimen der Dickdarmflora nicht nur dann auftreten kann, wenn anatomische Abnormalitäten, wie z. B. eine Blinde Schlinge o. ä., vorhanden sind (32, 33), weshalb - erstmals in der angelsächsischen Literatur - der Begriff des "Contaminated Small Bowel Syndrome" oder auch kurz des "Overgrowth-Syndrome" vorgeschlagen wurde.

Pathogenetisch können dem Overgrowth-Syndrom eine ganze Reihe verschiedenster Faktoren zugrunde liegen. Die nachfolgende Zusammenstellung zählt die häufigsten der bislang bekannt gewordenen Ursachen auf (Tab. 8):

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Pathogenese des Overgrowth-Syndromes

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Sorry der weitere Text folgt...

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